UMA NOVA INTERLEUCINA NO TRATAMENTO DAS ARTRITES: ANTI-INTERLEUCINA-6

Vários estudos demostram que o bloqueio da interleucina-6 pode trazer benefícios terapêuticos a pacientes com artrite reumatoide.  O tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor solúvel e celular da interleucina-6, também alterando sensivelmente os níveis do fator de crescimento endotelial vascular. Embora seu mecanismo de ação ainda não esteja totalmente esclarecido, vários trabalhos na literatura médica indicam que seus benefícios são evidentes e sugerem que será um novo tratamento anticitocina para artrites inflamatórias.

Após vários anos usando anti-fator de necrose tumoral (anti-TNFs) no tratamento da artrite reumatoide (AR), no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) e em outros hospitais, aproximadamente um terço dos pacientes deixam de usar a medicação por perda de eficácia ou efeitos adversos (1-3). Outras citocinas, além do TNF, participam dos mecanismos etiopatogênicos das artrites: é o caso da interleucina-1 e a interleucina-6 (IL-6).

Vários estudos mostram que o bloqueio de IL-6 possa ter beneficio terapêutico nesses pacientes (Figura 1). 

Tocilizumab é um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor solúvel e celular da IL-6(4-5).

Aspectos de Imunopatologia da IL-6

Múltiplos aspectos da atividade biológica da IL-6 ocorrem em pacientes com AR. A AR provoca leucocitose, proliferação de osteoclastos, febre, hipergamaglobulinemia, trombocitose e aumento nos níveis da proteína de fase aguda, como o fibrinogênio, a proteína amilóide (SAA) e da proteína C-reativa (CRP). Um sumário das ações pleomórficas de IL-6 pode ser visto na 

Figura 2. 

Na Figura 3 é possível verificar o sítio de inibição do receptor de IL-6, por meio da interação com o receptor associado à membrana celular. Existe uma forma solúvel que se encontra aumentada na circulação e nos líquidos biológicos de pacientes com AR. Dois elementos importantes da ação do IL-6 em pacientes com artrite são: a angiogênese e o metabolismo do ferro(6-7).

IL-6 e Fator de Crescimento endotelial Vascular

A hiperplasia dos tecidos sinoviais é encontrada em pacientes com AR que apresentam um aumento de angiogênese, necessário para a oxigenação do tecido sinovial aumentado. O fator de crescimento endotelial vascular (VGEF) é um potente fator angiogênico, que provoca aumento da membrana sinovial, com consequente elevação dos níveis séricos de VGEF; correlaciona-se com atividade em pacientes com AR. A IL-6 é uma citocina de fundamental importância na produção do VGEF e age em sinergia com TNF. O tocilizumab altera sensivelmente os níveis do VGEF(8-9).

IL-6 e Produção de Anemia Crônica

Hepcidina é uma proteína reguladora do transporte de ferro, controlando a quantidade extracelular de ferro. O excesso de IL-6 leva à maior produção de hepcidina e consequentemente induz a anemia crônica. TNF não interfere na síntese de hepcidina, ao passo que o bloqueio de IL-6 leva à redução da síntese de hepcidina.

Estudos Clínicos com Tocilizumab

Estudos de fase 1 e 2 no Reino Unido e Japão determinaram que a dose ótima é de 8 mg/kg de peso. Os níveis de CRP e SAA foram reduzidos a níveis normais, enquanto se observava presença de anti-IL-6 na circulação. Nos diversos estudos japoneses com tocilizumab, administrados duas vezes por semana, verificou-se que foi bem tolerado, sem nenhuma alteração adversa. No estudo de Kavanaugh, 60% dos pacientes atingiram ACR 20 em seis semanas e após 24 semanas, 86% dos pacientes obtiveram ACR 20(10).

Estudos de Fase 2 e Fase 3 Com Tocilizumab

Os graus de segurança e eficácia foram avaliados em um estudo multicêntrico, duplo-cego, utilizando doses de 4 e 8 mg/kg a cada quatro semanas pelo período de três meses e comparado contra placebo. Apos três meses, a resposta parcial ou ótima foi em torno de 90%, com normalização da anemia e proteínas de fase aguda. 

Ocorreram elevações do colesterol total, mas o mesmo aconteceu com os níveis de HDL, de forma que o índice de aterogênese permaneceu o mesmo. 

Não ocorreram complicações cardiovasculares. O estudo conhecido como CHARISMA envolveu 359 pacientes com respostas incompletas ao metotrexate 

e doses progressivas de tocilizumab 2, 4 e 8 mg/kg. A dose de 8 mg mostrou ser a mais eficaz em monoterapia versus tratamento combinado e não apresentou diferença significativa entre os dois grupos. Estudos de fase 3 avaliaram a capacidade do tocilizumab de inibir a progressão radiológica, quando comparados com drogas antirreumáticas modificadoras da doença (DMARDs). O conjunto desses estudos indica o benefício do bloqueio de IL-6 no tratamento dos pacientes com AR. 

Outros três estudos foram recentemente concluídos. Um deles avaliando o papel do tocilizumab na integridade estrutural articular após o período de um ano. Este estudo, conhecido como LITHE, mostrou que o novo biológico não somente reduz como também previne a lesão articular. Em outro estudo, conhecido como OPTION, no qual se avaliaram pacientes com resposta inadequada ao metotrexate, o tocilizumab mostrou eficácia elevada quando comparado ao placebo. Neste estudo dez pacientes foram avaliados no HIAE. No estudo AMBITION, no qual metotrexate e tocilizumab foram comparados sob a forma de monoterapia, foi possível observar uma resposta clínica superior do tocilizumab em relação ao metotrexate. Os dados específicos a esses estudos encontram-se nos estudos de Maini et al., Nishimoto et al. e Smolen et al(11-14).

Tocilizumab  no Tratamento da AR Juvenil Forma Sistêmica

Diversos estudos no Japão e na Europa foram feitos nessa enfermidade. Utilizando um índice de atividade específico para AR juvenil foi possível demonstrar melhora de 50% nos pacientes recebendo o tocilizumab. Um estudo de três anos confirma o beneficio a longo prazo dessa medicação, sem efeitos adversos ou perda de eficácia. O conjunto desses estudos confirma a eficácia da medicação nessa afecção(15).

Estudos Clínicos com Tocilizumab na Doença de Castleman

A doença de Castleman é uma doença linfoproliferativa benigna associada a uma serie de alterações inflamatórias relacionadas à produção de IL-6. As doses bissemanais de 8 mg/kg durante quatro meses foram utilizadas. O uso dessa medicação leva ao controle da linfadenopatia e ao controle das atividades inflamatórias. Foi aprovado para uso clínico no Japão(16).

Com o advento de novas anticitocinas um dos problemas que irá surgir é com qual delas iniciar o tratamento. Pesquisas recentes realizadas sinalizam que o 

tocilizumab possui uma resposta rápida, o que leva a uma queda rápida de IL-6 circulante sugerindo que talvez ele venha a ser o primeiro biológico a ser utilizado nessas enfermidades(17-18)

CONCLUSÃO
O conjunto de estudos existentes no momento sinaliza para o benefício dessa medicação no tratamento da AR na forma sistêmica da artrite juvenil e na doença de Castleman. O mecanismo de ação ainda não é totalmente definido, mas seu benefício sugere que será um novo tratamento anticitocina para artrites inflamatórias. 

FONTE: PACIENTE ATUAL